全球每年艾滋病新增感染者數百萬(wàn)，目前主要采用的雞尾酒療法雖可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，其弊端除了給藥頻率較高以外，長(cháng)期治療不可避免地會(huì )出現毒副作用，病患產(chǎn)生耐藥病毒，依從性變差等問(wèn)題，在歷經(jīng)幾十年的科學(xué)研究中，大量數據表明，長(cháng)效藥物或緩釋制劑可以為艾滋病的治療和預防提供新的選擇，可以有效解決因長(cháng)期接受抗病毒治療所產(chǎn)生的問(wèn)題。

在治療手段上，仿制藥和進(jìn)口藥物此前一直是國內市場(chǎng)的主角，本土企業(yè)的創(chuàng )新藥物則屈指可數。前沿生物注射用艾可寧（通用名：艾博韋泰）的上市打破了國外藥企在抗艾滋病藥物領(lǐng)域的壟斷，建立起了中國在該領(lǐng)域的創(chuàng )新壁壘。

作為艾可寧背后的研發(fā)企業(yè)，前沿生物也于2020年10月在科創(chuàng )板掛牌上市。在科創(chuàng )板開(kāi)市三周年之際，《每日經(jīng)濟新聞》記者專(zhuān)訪(fǎng)了前沿生物董事長(cháng)、首席科學(xué)家謝東。

面對市場(chǎng)需求 我國首款艾滋病原創(chuàng )新藥應運而生

當前我國在抗艾滋病毒領(lǐng)域的形勢非常嚴峻，艾滋病的發(fā)病率及死亡率逐年呈上升趨勢。根據國家疾病預防控制局披露的數據，2021年，全國共報告傳染病6233537例，死亡22198人；其中，艾滋病報告發(fā)病60154例，死亡19623例，發(fā)病率為4.2669/10萬(wàn)，死亡率高達1.3919/10萬(wàn)，死亡人數居全國甲乙類(lèi)傳染病的首位。

據了解，目前針對艾滋病的治療應用最為廣泛的是“雞尾酒療法”，該療法最先由美國華裔科學(xué)家何大一提出，是指使用三種或者三種以上不同作用機制的抗逆轉錄病毒藥物進(jìn)行治療，除了有效抑制艾滋病毒在患者體內的復制，該療法還可以減輕單一藥物的抗藥性。因為該療法的顯著(zhù)特點(diǎn)是多種藥物混合使用，類(lèi)似雞尾酒的調配，也因此被人們稱(chēng)之為雞尾酒療法。

世界衛生組織（WHO）和中國艾滋病診療指南均建議，一旦確診艾滋病，應立即開(kāi)始聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療并終生維持，且當初治方案對患者無(wú)效或不耐受時(shí)，即需進(jìn)行換藥。全球每年HIV新增感染者數百萬(wàn)，因此臨床上亟需更多便捷、安全、高效的抗病毒藥物。但是，國內艾滋病用藥水平卻相對落后，臨床用藥選擇較少且以國家免費仿制藥、老藥為主，缺乏長(cháng)效藥物。

謝東于1993年在美國約翰霍普金斯大學(xué)取得博士學(xué)位，并先后擔任約翰霍普金斯大學(xué)生物量熱中心執行主任、美國國家腫瘤研究所（NCI）生物物理實(shí)驗室主任等職務(wù)，在此期間，謝東領(lǐng)導和參與了多個(gè)艾滋病新藥全球開(kāi)發(fā)與上市工作。

謝東告訴記者，目前全球大約有三十多款針對艾滋病的藥物，其中多數為口服藥，盡管多款口服藥在雞尾酒療法下臨床效果突出，但藥物的毒副作用也會(huì )給患者身體帶來(lái)極大負擔，并且長(cháng)期使用也容易導致患者出現耐藥現象。“所以我們當時(shí)設計艾可寧的另外一個(gè)特點(diǎn)，就是它具有全新的作用機制，它不僅是長(cháng)效注射，還對現有的耐藥病毒全部有效，這一特性也使得患者在出現多重耐藥的情況下，艾可寧能夠成為一個(gè)救命藥。”

在此契機下，艾可寧應運而生。2018年6月5日，前沿生物自主研發(fā)的國家一類(lèi)新藥艾可寧獲得國家藥品監督管理局批準上市。作為我國首個(gè)治療艾滋病的原創(chuàng )新藥、全球首個(gè)抗艾滋病病毒（HIV）長(cháng)效融合抑制劑，填補了國內抗艾滋病創(chuàng )新藥的空白。

“艾可寧在分子結構、多肽序列及化學(xué)修飾、作用靶點(diǎn)以及在人體內的分布與代謝上均實(shí)現了技術(shù)突破。”謝東介紹，首先在作用機制上，艾可寧與靶點(diǎn)HIV膜蛋白gp41結合，抑制病毒膜與人體CD4+T細胞膜融合，作用于HIV病毒感染的第一環(huán)節。由于作用靶點(diǎn)gp41存在于所有HIV-1病毒，沒(méi)有病毒嗜性等選擇性，因此艾可寧對主要流行HIV病毒包括耐藥病毒都有效。

第二個(gè)特點(diǎn)則是艾可寧長(cháng)效注射的給藥方式，艾可寧在人體內具有11~12天長(cháng)半衰期，大幅長(cháng)于一般多肽藥物2~3小時(shí)的體內半衰期，因而僅需每周注射一次，用藥頻率低，提升了用藥依從性及便利性，更易被醫患所接受。

此外，艾可寧屬于多肽藥物，其在體內經(jīng)水解變成氨基酸和水，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，副作用低，安全性高；而口服藥物則主要是通過(guò)肝腎代謝，艾可寧獨特的代謝路徑使其成為目前藥物相互作用最小的一類(lèi)抗艾滋病藥物，適用于需要同時(shí)治療多種并發(fā)癥的患者。“正是由于藥物相互作用較小的特點(diǎn)，艾可寧在全國的住院市場(chǎng)推廣效果比較好，可能是目前使用最多的藥物之一。”謝東表示。

但不容忽視的是，多肽藥物的特性也決定了艾可寧在生產(chǎn)工藝上的復雜。在艾可寧的生產(chǎn)供應方面，前沿生物確定了自建產(chǎn)能與外包合作“兩條腿走路”的方式。“尤其是對于艾滋病這樣的慢性病，患者需要長(cháng)期服藥，一旦停藥就可能出現病情加重甚至傳染給他人的風(fēng)險，所以為了保證藥品供應鏈的穩定性和安全性，我們采取的策略是一方面自主生產(chǎn)，另一方面與合作伙伴來(lái)共同保證（供應）。”目前，前沿生物還在著(zhù)力擴大自建產(chǎn)能，南京江寧的制劑生產(chǎn)基地已進(jìn)入設備調試階段、四川金堂的原料藥生產(chǎn)基地的生產(chǎn)線(xiàn)已經(jīng)竣工驗收，為艾可寧的生產(chǎn)提供充足產(chǎn)能。

在謝東看來(lái)，艾滋病藥物在上市的整個(gè)流程中要特別注意與產(chǎn)能的匹配。“對于艾滋病這樣的慢性病，依照我們過(guò)去的經(jīng)驗，銷(xiāo)售要達到峰值大約需要5到7年的時(shí)間，艾可寧是在2018年上市的，我們也按照這個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了相應的產(chǎn)能匹配。”

納入醫保后尚未實(shí)現“以量換價(jià)” 未來(lái)怎么做好商業(yè)化？

根據灼識咨詢(xún)報告，2018年，北美、中西歐等發(fā)達地區抗艾滋病病毒藥物市場(chǎng)規模達到309.7億美元，占據全球整體市場(chǎng)規模的91.2%。發(fā)展中國家市場(chǎng)占據整體藥物市場(chǎng)的4.12%，市場(chǎng)規模約為14.0億美元。其中，中國的抗艾滋病病毒藥物市場(chǎng)從2013年的7.9億元增加到2018年的20.2億元，年均復合增長(cháng)率20.7%。預計至2023年，中國的抗艾滋病病毒藥物市場(chǎng)將達49.6億元。

隨著(zhù)市場(chǎng)規模的擴大，國內抗艾藥物也面臨著(zhù)支付方式上的變革。方正證券在研報中指出，目前國家集中采購免費治療方式正在向“政府免費治療+醫保支付+自費市場(chǎng)”相結合的支付方式轉變，其中醫保及自費藥物市場(chǎng)規模有望進(jìn)一步擴大。預計到2027年，國內抗艾滋病藥物格局中，醫保支付渠道可占六成左右，政府免費治療渠道和高端自費市場(chǎng)渠道各自約占兩成。

2021年年報顯示，前沿生物全年共實(shí)現營(yíng)業(yè)收入4050.29萬(wàn)元，主要由艾可寧在國內的銷(xiāo)售收入構成。2020年12月，艾可寧通過(guò)談判被納入國家醫保。2021年3月，醫保目錄正式執行。盡管艾可寧在2021年的銷(xiāo)量從2020年的7萬(wàn)支升至11.18萬(wàn)支，同比增長(cháng)59.75%，但由于納入醫保后銷(xiāo)售價(jià)格大幅下調，艾可寧全年銷(xiāo)售收入反而有所下滑。

前沿生物解釋稱(chēng)，國內市場(chǎng)方面，2021年下半年由于受疫情影響，全國多省、市地區的傳染病專(zhuān)科定點(diǎn)醫院及公共衛生中心出現停診或封院情況，人員通行、物流運輸亦受到阻礙，艾可寧的產(chǎn)品銷(xiāo)售受到較大程度的影響。

“我們的市場(chǎng)醫學(xué)團隊也在積極籌劃，在受疫情影響的情況下，如何能夠讓患者得到有效的治療。”謝東說(shuō)，具體而言，公司將雙管齊下改善目前艾可寧營(yíng)收增長(cháng)乏力的困境，“一個(gè)是繼續擴大我們的營(yíng)銷(xiāo)團隊，以期覆蓋更多醫院和患者。第二，我們也在探索一種新的營(yíng)銷(xiāo)模式，在我們歷經(jīng)三四年的醫學(xué)推廣下，艾可寧的特點(diǎn)以及品牌影響力已經(jīng)在醫生和患者群體里有了基礎，之后我們還會(huì )和區域性的經(jīng)銷(xiāo)商合作，讓伙伴們替我們覆蓋更多的醫院和領(lǐng)域。”

不過(guò)，人工費用、市場(chǎng)推廣費等銷(xiāo)售費用也水漲船高。在過(guò)去的一年中，前沿生物持續擴充商業(yè)化團隊，銷(xiāo)售費用由上年同期的3706.85萬(wàn)元增長(cháng)到6018.45萬(wàn)元，同比增長(cháng)62.36%。截至2021年底，公司已搭建國內HIV防治領(lǐng)域覆蓋醫療機構最廣的營(yíng)銷(xiāo)體系，艾可寧共計進(jìn)入全國200余家HIV定點(diǎn)治療醫院及100余家DTP藥房，公司計劃到2023年實(shí)現覆蓋300家定點(diǎn)醫院及DTP藥房。

創(chuàng )新藥的研發(fā)成本極高，加上國內集采和醫保談判等政策的實(shí)施，國產(chǎn)創(chuàng )新藥已很難僅靠國內市場(chǎng)收回研發(fā)成本，“出海”開(kāi)發(fā)國際市場(chǎng)也就成了行業(yè)共識。一直以來(lái)，美國市場(chǎng)憑借龐大市場(chǎng)份額以及FDA認證所賦予的認可度，往往是創(chuàng )新藥企“出海”的第一站。不過(guò)，現在也有越來(lái)越多的企業(yè)將新興市場(chǎng)國家視為國際化發(fā)展的突破口。

目前，艾可寧已在厄瓜多爾、柬埔寨、阿塞拜疆等國獲批上市，向哈薩克斯坦及白俄羅斯提交了注冊申請，截至2021年末已累計向8個(gè)國家提交注冊申請。公司也同步在布局其他發(fā)展中國家的市場(chǎng)，其中相對比較大的是俄羅斯和南非市場(chǎng)，注冊要求會(huì )更高，注冊周期也相應更長(cháng)。

謝東在談到艾可寧的出海之路時(shí)提到，在海外進(jìn)行市場(chǎng)推廣時(shí)，首要考慮的就是定價(jià)問(wèn)題，公司要先做好患者人群的分析，評估在當地與同領(lǐng)域藥物競爭時(shí)產(chǎn)品是否具備競爭力；其次則要緊密結合當地藥品的支付體系，很多抗病毒藥物是由國際組織或者政府統一采購的，也有一部分是自費或是由保險機構支付。

“以艾可寧為例，我們當時(shí)選了60多個(gè)國家，將近1800萬(wàn)的感染者，其中900萬(wàn)人在進(jìn)行藥物治療，而適合艾可寧的患者大約有130多萬(wàn)人，綜合考慮到產(chǎn)品的上市周期、成本、競爭優(yōu)勢等因素，我們制定了分步的產(chǎn)品推廣策略。商業(yè)化推廣上，我們還是要在當地找到艾滋病治療領(lǐng)域中最領(lǐng)先的公司進(jìn)行合作，我們通過(guò)授權，給他們提供醫療和醫學(xué)事務(wù)信息上的支持，他們則在當地幫助我們進(jìn)行推廣。同時(shí)，我們也在探索新模式，例如在歐洲等地實(shí)現藥物的特殊進(jìn)口，希望以多樣化形式實(shí)現‘出海’。”

謝東對于艾可寧未來(lái)在海外市場(chǎng)的拓展抱有樂(lè )觀(guān)預期，在不遠的將來(lái)，國際市場(chǎng)有望進(jìn)一步擴大公司的營(yíng)收。“此外，我們還在拓展多元化的營(yíng)收模式，重點(diǎn)布局與HIV治療相關(guān)的新型藥物、HIV病載及耐藥檢測產(chǎn)品，實(shí)現多元化營(yíng)收，提升市場(chǎng)推廣團隊人均銷(xiāo)售金額。對處于研發(fā)中后期階段的在研產(chǎn)品，尋找意向合作方，實(shí)現產(chǎn)品商業(yè)化授權收入。”

開(kāi)辟新冠藥物管線(xiàn) 聚焦中、重度住院患者

新冠疫苗的接種構筑了疫情防控的第一道防線(xiàn)，然而奧密克戎等變異毒株的出現，使全球疫情又出現局部波動(dòng)和擴散。在突破性感染風(fēng)險加劇的背景下，針對新冠疫情不同階段的治療和預防需求，一個(gè)涵蓋疫苗、抗病毒藥物、中和抗體等的多層次防治體系亟待構建。

在7月11日舉行的第三屆中國抗病毒藥物研發(fā)大會(huì )上，謝東在主題演講中提到：變異病毒株的流行，帶來(lái)全球住院患者數持續攀升，累計已超千萬(wàn)人。目前全球潛在著(zhù)包括老齡、患有基礎病、未接種疫苗以及免疫缺陷的龐大人口基數的高危群體，他們和新冠住院患者一樣，長(cháng)期面臨高危風(fēng)險，而全球目前僅有一款吉利德的瑞德西韋用于新冠住院患者的治療用藥，全球中、重度住院患者高危人群對抗新冠病毒藥物有長(cháng)期、剛性的需求。

前沿生物正在開(kāi)發(fā)一款抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑FB2001。FB2001的Ⅰ期臨床試驗已在中、美兩國完成，研究結果顯示FB2001對主要流行的SARSCoV-2變異病毒株阿爾法、貝塔、德?tīng)査W密克戎等變異毒株均具有高效廣譜抑制活性，同時(shí)具有良好的臨床安全性和耐受性。FB2001擬適用人群為全球新冠住院患者，這類(lèi)患者主要包括高齡、患有基礎疾病、低免疫力及未接種疫苗的高風(fēng)險人群，該類(lèi)群體在新冠疫情下面臨的風(fēng)險遠高于青壯年群體，并且大多都有進(jìn)行相關(guān)基礎疾病的藥物治療。

據記者了解，當下新冠藥物的研發(fā)主要集中在兩個(gè)靶點(diǎn)，一個(gè)是核苷類(lèi)RdRp抑制劑，另一個(gè)是3CL蛋白酶。“在過(guò)去的四十年中，最成功的抗病毒藥物主要就是針對艾滋病以及丙肝、乙肝的藥物，這三類(lèi)藥物主要也是由核苷類(lèi)藥物和蛋白酶抑制劑所組成的。當時(shí)在對新冠病毒做完初步分析后，我們也覺(jué)得這兩個(gè)應該就是最好的靶點(diǎn)。之后，國內外研發(fā)新冠藥物的企業(yè)中，進(jìn)展最快、效果最好的也基本都是在HIV和肝炎領(lǐng)域有長(cháng)期布局的這幾個(gè)企業(yè)。”謝東告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者。

謝東認為，基于這兩類(lèi)靶點(diǎn)所研發(fā)出的新冠藥物各有優(yōu)劣：“比如核苷類(lèi)RdRp抑制劑，它的制造成本與合成門(mén)檻都比較低，生物利用度比較高，但它可能存在的一個(gè)缺點(diǎn)是耐藥屏障比較低，美國已經(jīng)有報告在新冠患者體內發(fā)現了瑞德西韋耐藥變體，這一點(diǎn)需要高度關(guān)注。”

3CL蛋白酶已經(jīng)在艾滋病和肝炎上取得了臨床成功，其優(yōu)點(diǎn)在于藥效和抗病毒活性一般都比較強，但也有在HIV和肝炎的藥物中發(fā)現存在血脂異常、刺激腸胃等副作用；此外，3CL蛋白酶的代謝速度較快，有時(shí)候就需要和藥代動(dòng)力學(xué)增強劑聯(lián)用，就像輝瑞的Paxlovid等基于3CL蛋白酶研制的口服藥，大多需要和利托那韋聯(lián)用以延長(cháng)單位劑量發(fā)揮抗病毒效果的時(shí)間。

謝東強調，FB2001能夠很好地彌補3CL蛋白酶藥物在這一點(diǎn)上的劣勢，FB2001無(wú)需聯(lián)合藥代動(dòng)力學(xué)增強劑，可以減少因使用藥代動(dòng)力學(xué)增強劑出現的潛在藥物相互作用風(fēng)險，從而滿(mǎn)足新冠肺炎住院患者對副作用低、藥物相互作用小的抗新冠病毒藥物的需求。

基于FB2001明確的作用機制，以及小分子藥物易于霧化吸入的特點(diǎn)，前沿生物也開(kāi)展了FB2001霧化吸入給藥方式進(jìn)行新冠感染暴露后預防的相關(guān)研究。“新冠病毒是一個(gè)經(jīng)呼吸道傳染的病毒，其主要靶器官在呼吸道和肺部，經(jīng)霧化和滴鼻給藥，可能具有更好的預防和治療效果。通過(guò)暴露后預防，阻斷密接者的感染和傳播，對新冠防疫具有重大的意義。”謝東表示。